De Sanctis, patriota liberale, partecipò alla rivoluzione napoletana del 1848 e per alcuni anni fu prigioniero dei Borboni. Ha poi vissuto in esilio a Torino (allora nel Regno di Sardegna) e Zurigo, Svizzera, dove divenne noto come insegnante e conferenziere. Tornò in Italia nel 1860 e iniziò a lavorare alla riforma dell’istruzione, prestando servizio come ministro dell’istruzione nel 1861–62, 1878 e 1879–80. Nel 1871-77 fu professore di letterature comparate all’Università di Napoli.
Studioso di lettere e di storia, De Sanctis apportò alla sua critica una conoscenza della filosofia, in particolare dell’estetica hegeliana. I suoi saggi sui poeti italiani (Saggi critici, 1866; Nuovi saggi critici, 1873) rapportano questi poeti alla società del loro tempo. Il suo capolavoro, Storia della letteratura italiana (1870–71; Storia della letteratura italiana), è un resoconto illuminante non solo della letteratura italiana ma anche dello sviluppo della società italiana dal XIII al XIX secolo.
In questo capolavoro giudica un’opera letteraria con criteri storici, mentre Croce giudicherà l’opera letteraria con il criterio della Bellezza, De Sanctis utilizza un metodo dialettico, mentre Croce idealistico.